Vasculitis in onderzoek: ziekte van Behçet
Rubriek: Medisch - Vasculitis
Bron: Contents of Volume 5 Suppl 2
1st Workshop of the International Society for Behçet's Disease (ISBD) on Pathophysiology and Treatment of Behçet's Disease Meeting abstracts
Kühtai, Austria, 2–5 April 2003
Edited by S Assaad-Khalil, H Direskeneli, M Schirmer
This workshop was supported in part by Merck Austria and the Scientific Society of Hematology, Oncology and Immunology, Innsbruck Austria
Vasculitis
Vasculitis betekent ontsteking van de bloedvaten. Het type vasculitis zal afhangen van het soort bloedvat dat aangetast wordt en van de wijze van ontsteking. Er is een grote verscheidenheid in ziektepatronen, die moeilijk te classificeren zijn en dikwijls nog in elkaar overlopen.
Met systeemvasculitis wordt een vasculitis bedoeld die overal in het lichaam toeslaat.
De ernst en het ziektebeeld van een vasculitis zullen in grote mate afhangen van de organen in dewelke de bloedvaten ontstoken zijn. Enkele vormen van vasculitis zijn poly-arteritis nodosa, Churg-Strauss syndroom, overgevoeligheidsvasculitis, de ziekte van Wegener, temporale arteritis, de ziekte van Burger en de ziekte van Behçet.
Het verslag dat hieronder weergegeven wordt gaat over de ziekte van Behçet.
Het onderliggende probleem is een vasculitis die vooral kleine venen aantast. Gelijk welke bloedvaten in gelijk welk orgaan kunnen echter aangetast worden.
De aandoening komt het meest frequent voor in het Verre Oosten en Mediterrane gebieden. In Europa komt de ziekte voor bij ongeveer één op de 100.000 mensen. De ziekte komt vijf keer vaker bij mannen voor dan bij vrouwen en kan op iedere leeftijd beginnen.
De diagnose Behçet wordt gesteld op grond van een bepaalde combinatie van symptomen. De belangrijkste zijn:
- de aanwezigheid van aften in de mond;
- (en/of) de aanwezigheid van zweertjes op de geslachtsorganen.
- Huidaantasting
- oogontsteking
Deze symptomen kunnen voorkomen in combinatie met:
- gewrichtsontstekingen (artritis);
- aantasting van maag en darm;
- ontsteking van de bijbal;
- vaatonsteking (vasculitis);
- aantasting van het centrale zenuwstelsel;file:///home/maya/public_html/websites/cibliga.com/html/a_m_vasculitis.html
- urologische symptomen.
De ziekte van Behçet is een aandoening waarbij de klachten zich herhalen en zich aanvalsgewijs voordoen.
Eerste studiebijeenkomst van "De internationale vereniging voor de ziekte van Behçet" (april 2003, Oostenrijk)
Inleidende bedenkingen
- De diagnose en classificatie van de aandoening is afhankelijk van de scherpzinnigheid van de arts en van de gehanteerde classificatie-criteria die als uitgangspunt dienen voor onderzoek;
- De oudere diagnostische classificaties worden best verworpen ten voordele van de internationale classificatie, die als uitgangspunt moet dienen voor alle verder onderzoek;
- Het verloop en oorzaak van de ziekte dient verder bestudeerd te worden met speciale aandacht voor de mogelijkheid tot voorspellen van:
- De plaats van ziekte-uiting
- De aard van de aantasting (slijmvliezen, ogen, neurologisch...)
- De waarschijnlijkheid van herhaling en duur
- De globale graad van ernst bij de individuele patiënt
- Onderzoek naar oorzaken, immunologische processen, relatie met het geslacht (zowel voorkomen, ernst en reactie op behandeling) dient verder gezet te worden;
- Onderzoeken dienen gecoördineerd te worden door een centrum op multinationale basis (bv. ISBD)
ISBD = International Society for Behçet's Disease (zie titel)
Klinische aandachtspunten
Stellingen van de studiegroep m.b.t. onderzoek naar medicatie
Bijkomende klinische studies zijn noodzakelijk. De huidige behandelingen zijn niet voldoende efficiënt gebleken om doeltreffend te beschermen tegen blindheid bij oogaantasting, slechte afloop bij neurologische en vasculaire aantasting en om de levenskwaliteit te bevorderen.
De ziekte van Behçet heeft nog te veel verwoestende effecten op de ogen en talmen met de diagnosestelling heeft ernstige gevolgen voor het verder verloop van ziekte en behandeling.
Momenteel is er geen afdoende behandeling om de ziekte blijvend in remissie te houden en de gevolgen in toom te houden. Combinatiebehandeling lijkt binnen de huidige mogelijkheden van behandeling de meest veilige en afdoende therapievorm te zijn.
Samenvatting van de voorgestelde onderzoeken
- Cytotoxische medicatie bij oogletsels
Ondanks de ontwikkeling van biologische producten, zijn cytotoxische (giftig voor de cel) de eerstelijns behandeling voor oogaantasting bij de ziekte van Behçet. Gebruikte medicijnen zijn: cyclofosfamide (Endoxan), methotrexate, Cholorambucil, ciclosporine, azathioprine (Imuran) en combinatievormen.
Vaak worden deze producten gecombineerd met cortisone.
Vanuit de studies bleek dat al deze cytotoxische producten efficiënt waren en nagenoeg dezelfde resultaten gaven. De parameter die het minst verbeterde was de gezichtsscherpte. Deze geeft echter niet enkel een indicatie over de inflammatie maar is tevens een soort van "chroniciteitsindex" met inbegrip van letsels als cataract, bloedingen, afsterven van weefsel, vorming van nieuwe bloedvaten...).
70 % van de bestudeerde ogen behield of ondervond een verbetering van de gezichtsscherpte, wat zeer opmerkelijk is.
- Het gebruik van Interferon-alfa
Ondanks het feit dat de vergelijkbaarheid van de studies gehinderd wordt door een verscheidenheid aan onderzoeksopzetten, kan besloten worden dat IFN-alfa effectief is in de behandeling van de ziekte van Behçet. Lange periodes van remissie werden gezien bij resistente posterieure uveïtis. Voor aantasting van de slijmvliezen werd echter maar een gedeeltelijke remissie gemeld.
- De accuraatheid van recombinant IF-alfa 2a bij oogaantasting e.a.
Bij de meerderheid van de patiënten, in het onderzoek betrokken, nam het gezichtsvermogen toe tot zelfs een totale remissie van de oogaantasting.
Voor orale aften is het effect veel minder gunstig gebleken. Tevens is er bekommernis over de nevenwerkingen en over een overeenkomst in verband met de dosering die gebruikt zou moeten worden.
Nvdr: recombinant = DNA waarin een stukje vreemd DNA is ingelast
- TNF en anti-TNF
De medische wetenschap ontdekte enkele jaren geleden dat een overproductie door de witte bloedcellen van TNF-alfa = Tumor Necrosis Factor (stofje dat een tumor doet afsterven), samen met een overproductie van adhesie moleculen, de eerste stap is in het ontstekingsproces van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (ontstekingsziekten van de ingewanden). Het verminderen van die hoeveelheid TNF-alfa met anti-TNF medicamenten verbeterde de ziekte.
Ook cortisone werkt ten dele door het remmen van de TNF-productie.
Net zoals bij de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis wordt verondersteld dat bij de ziekte van Behçet sprake is van een Th1-bemiddelde immuunrespons.
Onderzoekers vermelden een zeer snelle verbetering van gastro-intestinale klachten (maag-darmstelsel) na behandeling met Infliximab. Hetzelfde werd vastgesteld voor orale en genitale aften.
De ervaring met TNF-alfa behandelingen bij oogaantasting nemen toe en zijn hoopgevend.
De toepassing van deze producten bij zéér ernstige aantastingen bij de ziekte van Behçet dient verder onderzocht te worden. Er worden ook verschillen vastgesteld bij de resultaten van de diverse momenteel beschikbare TNF-remmers. Verder onderzoek dient te gebeuren onder stikt gecontroleerde omstandigheden.
Nvdr: Th1-cellen zijn een bepaalde soort T-cellen (lymfocyten) die o.a. cytokinen afscheiden die inflammatie bevorderen. Cytokine is de algemene term voor een grote groep van moleculen die betrokken zijn bij het overbrengen van signalen tussen cellen tijdens immuunreacties.
- Het meten van ziekteactiviteit
Momenteel zijn er geen laboratoriumtesten die duidelijk correleren met de klinische bevindingen. Er werden verscheiden pogingen ondernomen om meetschalen voor ziekteactiviteit te ontwikkelen.
The Behçet's Disease Current Acivity Form (BDCAF) meet de ziekteactiviteit gedurende de maand vóór de beoordeling. Klinische ziekte-uitingen variëren doorheen de tijd en de raadpleging bij de reumatoloog (en het invullen van een vragenlijst) is slechts één momentopname.
De BDCAF overbrugt deze verschillen.
In deze schaal werd zorg gedragen voor het feit dat ziekte-uitingen die specifiek zijn voor de ziekte van Behçet opgenomen werden. Veranderingen in gewicht en temperatuur bv. kunnen uiting zijn van ziekteactiviteit maar zijn niet specifiek voor Behçet. Vermoeidheid kan veroorzaakt worden door de behandeling en wordt eveneens niet opgenomen in de schaal.
Het is belangrijk dat er een onderscheid kan gemaakt worden tussen opgehoopte restletsels en letsels afkomstig van huidige ziekteactiviteit. Deze vragenlijsten kunnen hiertoe bijdragen.
Aandachtspunten voor verder onderzoek
Enkele voorbeelden zijn:
- De ziekte van Behçet: aangeboren en verworven immuniteit
Zowel het aangeboren als verworven immuunsysteem zijn betrokken in de ziekte van Behçet. Er is sprake van een pro-inflammatoir en type Th1-cytokine profiel.
Behçet kan in verband gebracht worden met een genetische mutatie die invloed heeft op adhesiemoleculen of hechtings (kleef)-moleculen en op een ontstekingsbevorderende cytokine- (chemische boodschapstoffen) productie die aanzet geeft tot intense neutrofielen (bepaald soort witte bloedlichaampjes) en T-cel (lymfocyten) reacties.
Het verworven immuunsysteem speelt ook een belangrijke rol bij de ziekte door toedoen van zowel interne als externe (bv. streptokokken) antigenen. Er zijn ook aanwijzingen voor de rol van orgaanspecifieke antigenen (bv. retinale-S antigeen bij uveïtis) en voor een genetische voorbeschikking (bv. factor V leiden tot trombose).
Verder onderzoek naar al deze aspecten is noodzakelijk.
- Verplaatsing van dendritische cellen naar de lymfeknopen
Dendritische cellen zijn antigeenpresenterende cellen (APC's) die als taak hebben antigenen op te nemen, te bewerken en te presenteren aan T-cellen. Ze worden voornamelijk aangetroffen in de huid (cellen van Langerhans), lymfeklieren, milt en thymus. Na opname van een antigeen migreren (verplaatsen) ze naar de lymfeknopen om daar het antigeen te presenteren aan bepaalde T-cellen. Het zijn sleutelelementen in het op gang brengen van de adaptieve immuunreacties.
Ze spelen een -nog onvoldoende gekende- rol in het ziekteproces van de ziekte van Behçet. Onlangs is een andere soort dendritische cellen beschreven die bepaalde interferonen (soort cytokinen) afscheiden als reactie op een virus.
Verder onderzoek naar de rol van de dendritische cellen bij Behçet is zeer nuttig.
- Virale infectie van het pigment-epitheel van het netvlies kan een rol spelen bij het begin van de ziekte
Het is geweten dat subacute virale infecties het fenotype van de geïnfecteerde cel veranderen. Virusinfecties kunnen, onder bepaalde omstandigheden zoals bv. genetische voorbeschikking, een 'trigger' (uitlokkende factor) zijn bij auto-immune netvliesaandoeningen (retina = netvlies).
Verder onderzoek is noodzakelijk.
- Streptokokken antigenen in het ziekteproces
Onderzoekers toonden aan dat Behçetpatiënten gevoeliger zijn aan streptokokken antigenen. Om zicht te krijgen op de juiste betekenis van dit gegeven dient verder onderzoek gedaan te worden.
Samenvatting
Bij het onderzoek naar de ziekte werden grote stappen gezet voor:
- Het gebruik van interferon-alfa bij oogaantasting
- Het inzicht in het ziekteproces en de immunologische processen
Noodzakelijk voor de toekomst is:
- Het coördineren van onderzoeksactiviteiten (bv. door ISBD)
- Algemeen aanvaarde criteria als uitgangspunt voor klinische studies
- Meetinstrumenten voor klinische resultaten
- Oogaantasting: Ben Ezra-schema
- Slijmvliesaantasting: BDCAF
- Voor andere aantastingen nog ontwikkelen
- Een uniform protocol voor onderzoeksopzetten
Verder onderzoek dient te gebeuren m.b.t.:
- Het ziekteproces, de immunologische processen, de relatie met het geslacht
- Klinische definitie, beschrijving van subtypes, ernst, duur en herhaling
- Therapeutische studies
Voor meer details zie: www.behcetsdisease.com
 Terug naar Artikels
|
