Blaasproblemen alleen door endoxan?

Rubriek: Medisch - Vasculitis
Door Diane Thora
Bron:
A Knight, J Askling, F Granath, P Sparen and A Ekbom,.Urinary bladder cancer in Wegener’s granulomatosis: risks
A Knight, J Askling, F Granath, P Sparen and A Ekbom, “Urinary bladder cancer in Wegener’s granulomatosis: risks and relation to cyclophosphamide”. Annals of the Rheumatic Disease, 2004;63:1183-1185
KnightA, Askling J, Ekbom A,. “Cancer incidence in a population-based cohort of patients with Wegener’s granulomatosis”. Int J Cancer. 2002 Jul; 100 (1): 82-85
Zie ook het artikel “Interstitiële cystitis”

De ziekte van Wegener of granulomatose van Wegener is een ziekte van onbekende oorsprong, gekenmerkt door het samengaan van necrotiserende granulomateuse vasculitis van bovenste en lagere luchtwegen, nierontsteking (glomerulonefritis) en een wisselende graad van ontsteking van de kleine bloedvaatjes.
Het is een zeldzame ziekte met licht mannelijk overwicht. De eerste symptomen situeren zich meestal in de hogere luchtwegen met sinusitis, neusontsteking, neusverstopping, oorontsteking, enz. Soms ziet men ontsteking van het tandvlees, neusbloedingen, keelpijn. De longen zijn meestal aangetast, hoewel slechts een derde van de patiënten klachten heeft. Meestal gaat het dan over hoesten, kortademigheid en pijn in de borstkas.
Typisch voor Wegeners granulomatose is de aanwezigheid van ANCA's. Dit zijn auto-antistoffen gericht tegen bestanddelen in het cytoplasma (vloeibare bestanddeel van de cel) van witte bloedcellen het. Het is een heel ernstige ziekte, die intensieve behandeling vergt. Vooral Cyclofosfamide (Endoxan®) heeft de vooruitzichten verbeterd.

Cyclofosfamide, beschikbaar onder de merknaam Endoxan®, is een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij bestrijding van kwaadaardige aandoeningen. Endoxan® behoort tot de cytostatica. Het werkzame bestanddeel van dit geneesmiddel onderdrukt de natuurlijke afweer van het lichaam en remt de celdeling. Cyclofosfamide heeft van alle cytostatica het meest de neiging zelf kanker te veroorzaken.
De witte bloedcellen worden aangemaakt in het beenmerg van platte beenderen, uit een reeks stamcellen die steeds nieuwe cellen voortbrengen. Deze vermenigvuldigen zich massaal en ontwikkelen zich stapsgewijze tot al de verschillende celtypen van het immuun stelsel en worden in het bloed gestort. Dat worden dan uiteindelijk bijv. B-cellen, die antistoffen voort brengen. Zo ontstaan ook de Th-cellen, die met het bloed door de thymus (klier achter het borstbeen en voor de luchtpijp) stromen en daar de nodige uitrusting kregen om de B-cellen aan te sporen tot het voortbrengen van antistoffen. Zo ontstaan ook de cellen die giftig zijn voor de celkern (cytotoxische cellen), Tc-cellen, enz … Elk van de immuno-suppressiva remt elke stap in deze ontwikkeling, maar wel elke stap in verschillende mate. Alleen Endoxan ® remt bijna elke vermenigvuldiging van elk celtype, te beginnen met de vermenigvuldiging van de stamcellen. Dat verklaart zijn sterke werking als immun-suppresivum, maar ook zijn ernstige bijwerkingen. Niet alleen de B- en Th-cellen verminderen in aantal, maar elk type cel, zodat een immuunreactie tegen een eventuele ziektekiem heel zwak wordt. Cortisone daarentegen werkt vooral op de Th- en Tc-cellen.

Endoxan® wordt vooral in verband gebracht met het ontwikkelen van blaasproblemen, gaande van bloedingen, interstitiële cystitis (een chronische, niet door bacteriën veroorzaakte, goedaardige aandoening van de urineblaas) tot blaaskanker.

Verband tussen blaasproblemen en Endoxan®

Onderzoek heeft uitgewezen dat er een verband is tussen de hoeveelheid van en de duur dat het medicament gebruikt werd. Het blijkt dat het relatief risico* verhoogd is bij een dosis vanaf 25 g en een gebruik over meer dan 12 maanden. Het risico is hoog te noemen vanaf een cumulatieve dosis van meer dan 100 g en blootstelling van meer dan 2,5 jaar. Afhankelijk van de dosis is er sprake van een 9 tot 45-voudig relatief risico. In het grootste uitgevoerde onderzoek (bij 1065 patiënten) spreken de onderzoekers van een 31-voudig relatief risico met een bijkomend risico van 3 % na 10 jaar en 10 % na 15 jaar na de behandeling met Endoxan®. De zéér hoge dosissen, waarvan hier sprake is, worden in de praktijk zo goed als nooit toegediend. Zodra de situatie het toelaat, wordt doorgaans na een kortere periode met Endoxan® overgegaan tot een minder toxisch middel zoals Imuran®.
Het aantal absolute gevallen (dus niet statistisch geschat zoals bij het relatief risico) van blaaskanker in de onderzoeksgroepen van Wegenerpatiënten was echter zeer laag. Voor conclusies en vergelijkingen moet men dus de nodige omzichtigheid in acht nemen.
Bij zo goed als alle patiënten die blaaskanker ontwikkelden, werd deze voorafgegaan door blaasbloedingen en ontstekingen.

*Het quotiënt van twee (absolute) risico’s noemt men het relatieve risico RR. In een cohortonderzoek (groep individuen met een gemeenschappelijk kenmerk (bijv. leeftijd, ziekte) waaronder een kwantificeerbaar onderzoek wordt verricht) is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans om ziek te worden bij blootstelling aan een bepaalde risicofactor groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de niet-blootgestelde groep.

Verband tussen de ziekte van Wegener en blaasproblemen

De resultaten van de onderzoeken bevestigen niet alleen een verhoogd risico op het ontwikkelen van blaaskanker bij Wegenerpatiënten na behandeling met Endoxan®, er zou ook sprake zijn van een verhoogd risico vóór het uitbreken van de ziekte van Wegener. De juiste oorzaak hiervan is nog onvoldoende bekend maar onderzoeksresultaten wijzen met een beschuldigende vinger naar de ANCA’s.

Verband met andere vormen van kanker

Patiënten met de ziekte van Wegener lijken een verhoogde kans te hebben tot het ontwikkelen van verschillende vormen van kanker. Naast een verhoogde kans op kanker van de urinewegen (nieren en blaas) is er ook een licht toegenomen risico op het ontwikkelen van bepaalde vormen van huidkanker, leukemie en lymfeklierkanker.

Geldt dit ook voor andere vormen van vasculitis?

In een studie, uitgevoerd in 1999, bleek dat de diagnose van kanker van de urinewegen en de ziekte van Wegener geregeld op hetzelfde tijdstip gesteld wordt. Die vaststelling was er niet voor patiënten met reumatoïde artritis. Het samenvallen van de diagnose van kanker bij andere systeemvasculitiden werd gezien bij 16 van de 23 patiënten. Tot nog toe is echter zéér weinig verder onderzoek verricht over dit verband en is de groep patiënten met andere vasculitiden te klein om ernstige conclusies te trekken. Verder onderzoek is dus nodig..

Mesna als bescherming?

Endoxan wordt eerst omgezet in de lever. Hierdoor vormt zich o.a. acroleïne, eens stof die toxisch is voor de cellen van de blaaswand (het blaasepitheel). De medicijn MESNA (2-mercaptoethaan sulfaat sodium) bindt zich hieraan en verhindert zo dat acroleïne zich aan de blaaswand kan hechten. Het bindingsproduct wordt afgevoerd met de urine. In de oncologie, waar veel hogere dosissen Endoxan® worden toegediend, is het nut van MESNA algemeen aangenomen. Bij de ziekte van Wegener is het belang nog niet volkomen bewezen. Toch wijzen de meeste onderzoeken uit dat de kans op blaasbloedingen, ontstekingen, en daardoor ook op kanker, afneemt bij toediening van MESNA.

Besluit

Zonder behandeling kent de ziekte van Wegener een hoge sterftegraad. Bij patiënten die ernstig door de ziekte getroffen worden, is Endoxan® de eerste, en vaak de enige, keuze. De kans op blaasproblemen wordt aanzienlijk verkleind door veel te drinken (3 liter per dag). Het is belangrijk dat patiënten die behandeld worden met Endoxan® en/of voor de ziekte van Wegener geregeld bij de arts op controle gaan Voor een vroegtijdige diagnose van blaaskanker zijn urineonderzoek en cytoscopie (in de blaas kijken) het meest aangewezen. Er zijn steeds meer testen in ontwikkeling die gebaseerd zijn op urineonderzoek.

Terug naar Artikels