Lupus    Sclerodermie    Sjögren-syndroom    Poly- en Dermatomyositis    Vasculitis    MCTD

Home
CIB
CIB-Liga
Lotgenoten

Epidemiologische gegevens en rol van genetica bij de ziekte van Behçet

Rubriek: Medisch - Vasculitis
Verslag van elfde Internationale Congres over de ziekte van Behçet, 27 - 31 Oktober 2004

Het 11de Internationale Congres over de ziekte van Behçet vond van 27-31 oktober 2004 plaats in Antalya, Turkije. 264 artsen namen er aan deel en er werden 250 samenvattingen voorgelegd. Dr. Maurizio Cutolo van Italië opende het congres met een lezing over geslacht en de ziekte. Hij beklemtoonde de rol van testosteron en 17-bèta-estradiol. Hij gaf tevens een overzicht van de geslachtsverschillen die worden waargenomen. Hij stelde een hypothese voorop dat ontstekingsziekten met een mannelijke overheersing door een chronische besmetting, gerelateerd aan de immunosuppressive eigenschappen van androgenen zouden kunnen worden veroorzaakt. Er zijn echter op het ogenblik geen gegevens om deze stelling te steunen.

Epidemologie

Twee groepen rapporteerden in Japan een daling van het totale aantal patiënten met de ziekte van Behçet, met een tendens naar mildere vormen zoals minder ernstige oogbetrokkenheid. Er waren zeer weinig gevallen van Behçet in Thailand: slechts 23 gevallen werden in het universitair ziekenhuis in 24 jaar tijd gediagnosticeerd.

Een neurologische betrokkenheidfrequentie van 23% werd vastgesteld in Libanon. In Italië was er een groep patiënten met een ernstig ziektebeeld met een hoog overwicht van gastro-intestinale en neurologische betrokkenheid (22% en 38%), een land waar zulke ernstige gevallen gewoonlijk niet worden verwacht. Wel was er sprake van evt. foutelementen in verwijzing en diagnose in deze studies. De definities van neurologische en gastro-enterologische betrokkenheid was ook niet duidelijk.

Een studie onder ziekenhuisarbeiders in Istanboel vond prevalenties van BD en reumatoïde artritis gelijkaardig aan deze die reeds gemeld waren in de betrokken gebiedsonderzoeken.

Een Tunesische groep beweerde dat de patiënten van BD met een relatief laat ziektebegin (= 40 jaar) meestal mannen waren (M/V=2.6/1) die frequente gewrichtsbetrokkenheid hadden. Een Iraanse groep toonde juist aan dat dit vaker vrouwen waren met frequentere oogziekte, orale aften en meer frequente episoden van erythema nodosum en artritis in vergelijking met mannen. Dit ondanks de algemene consensus dat mannen gewoonlijk een ernstiger ziekteverloop hebben.

De levenskwaliteit was een belangrijke onderwerp van studie. Verscheidene Turkse studies toonden aan dat verhoogde ziekteactiviteit in een slechtere levenskwaliteit resulteerde, ongeacht de gebruikte index om deze te meten. Vrouwen neigden om lagere scores te hebben. Het was niet geweten of de lagere score van vrouwen aan een methodologisch probleem toe te schrijven was, aan een eigenschap met betrekking tot het vrouwelijke geslacht of aan een specifieke eigenschap van de ziekte. Een Britse groep ontwikkelde een schaal om levenskwaliteit bij de ziekte van Behçet te meten en beweerde dat deze uitstekende schaal- en psychometrische eigenschappen had. Nochtans waren er geen vragen m.b.t. visusverlies opgenomen. Een andere studie toonde aan dat de patiënten met BD meer psychiatrische symptomen hadden én een slechtere levenskwaliteit dan controlegroepen maar onderzocht niet het verband tussen de twee. Een onderzoek van socio-economische status in Istanboel toonde aan dat Behçet-patiënten armer zijn dan deze met ankylosing spondylitis en darmontstekingziekten en dat de ziektelast hoger was waardoor ze het minder goed doen.

De Iraniërs stelden een aanpassing voor van de originele versie van de classificatieboom waarin elk symptoom numeriek wordt gesorteerd. Zij beweerden dat het gevoeliger en specifieker is dan de Internationale Criteria van de Studiegroep BD.

Genetica

Bij gentherapie wordt een kapot gen in een cel vervangen door een nieuw exemplaar. Het nieuwe gen wordt in een onschadelijk gemaakt virusdeeltje verpakt. Die virusdeeltjes infecteren de cel. Zo komt het nieuwe gen binnen. Ziekten die door een enkel kapot gen worden veroorzaakt, zouden hiermee genezen kunnen worden. Uit onderstaande uitleg zal blijken dat de ziekte van Behçet niet veroorzaakt wordt door één enkel kapot gen.

Silman van het VK besprak de methodologische problemen van genetische studies. Hij besprak het probleem van de steekproefselectie, de genotypering en analyse en de bronnen van fout interpreteren van gegevens. Hij benadrukte het belang van de grote aantallen (meer dan 2000) die worden vereist om voldoende zeggingskracht te hebben.

Gül uit Turkije besprak de beperkingen van “linkage”studies (studie betreffende het effect van bepaalde genen) én van analyses van het gehele genoom.

In epidemiologisch onderzoek is aangetoond dat de ziekte van Behçet geassocieerd is met HLA-B5 antigenen, met name HLA-B51 en HLA-B52. De HLA-antigenen werden oorspronkelijk geïdentificeerd als bloedgroepen aanwezig op witte bloedcellen (HLA = humane leukocyten antigenen). In tegenstelling tot de situatie bij het ABO bloedgroepensysteem worden HLA- antistoffen enkel gevormd na contact met vreemde HLA-antigenen.

Grofweg kunnen we de HLA-antigenen indelen in twee groepen: de HLA-klasse I en de HLA-klasse II antigenen. HLA-klasse I antigenen bevinden zich op vrijwel alle cellen van het lichaam en op bloedplaatjes, terwijl de HLA-klasse II antigenen voornamelijk voorkomen op cellen die belangrijk zijn bij de antigeenpresentatie zoals monocyten, macrofagen, B lymfocyten en dendritische cellen (bv. de Langerhans cellen in de huid). Genetische studies toonden aan dat verschillende genen coderen voor HLA-klasse I antigenen, waarvan de belangrijkste de HLA-A, -B en -C genen zijn. Ook voor de HLA-klasse II antigenen werden verschillende genen gedetecteerd, waarvan de belangrijkste zijn HLA-DR, -DQ en -DP. Deze genen zijn enorm polymorf en coderen voor een groot aantal verschillende allelen. Deze allelen worden aangeduid met het letter van het betreffende gen gevolgd door een volgnummer, zoals bijvoorbeeld HLA-A1, -A2, -B7 en -B8.

Inmiddels zijn er zoveel HLA-antigenen gevonden dat de kans dat een niet-verwant individu HLA-identiek is, klein is. In de familie situatie is de kans op een HLA-identieke broer of zus echter vrij groot. De verschillende HLA-genen liggen geclusterd op de korte arm van chromosoom 6 en worden in de regel en block overgeërfd.

Ieder kind krijgt dus een set HLA-genen van zijn moeder en een set HLA-genen van zijn vader. Al snel na de identificatie van de HLA-antigenen bleek dat deze bloedgroepen een belangrijke rol spelen bij transplantaties. Wanneer donor en ontvanger dezelfde HLA-antigenen hebben is de kans op afstoting veel geringer dan wanneer er HLA verschillen zijn. In de zeventiger jaren bleek uiteindelijk dat deze HLA-antigenen van essentieel belang zijn voor onze afweer. Met name de T-lymfocyten herkennen alleen vreemde antigenen als peptiden in de context van de eigen HLA-antigenen. Het immuunsysteem is zodanig opgevoed dat de T cellen niet reageren tegen de eigen HLA-moleculen waarin zich deze lichaamseigen peptiden bevinden.

Wanneer er echter een virale infectie plaatsvindt zullen uiteindelijk virale peptiden terechtkomen in de HLA-moleculen. Dit is het teken voor T-lymfocyten om te gaan reageren. Ieder HLA-antigen kan een zeer specifieke groep van peptiden binden. De polymorfie van de HLA-antigenen heeft als doelstelling dat in geval van een virale infectie er altijd wel iemand is wiens HLA-moleculen in staat zijn om peptiden van het betreffende virus te binden zodat deze persoon vervolgens immunologisch op deze infectie kan reageren. Indien iedereen dezelfde HLA-antigenen zou hebben, kan op een gegeven moment een virus opduiken waarvan de peptiden niet kunnen binden aan deze HLA-moleculen. Niemand kan dan op deze virus infectie reageren en vervolgens zou de hele mensheid uitsterven.

Dankzij de polymorfie van de HLA-antigenen zal er nu altijd wel iemand zijn die kan reageren tegen het betreffende virus, waardoor onze soort in stand gehouden wordt.
Het feit dat ieder HLA-antigeen zijn eigen scala van peptiden kan binden is ook een reden waarom er associaties gevonden worden tussen HLA en bepaalde ziekten.

Onze eigen HLA-antigenen zijn medebepalend voor ons immuunrepertoire. Aan de ene kant bepalen de HLA-antigenen in de thymus welke T-lymfocyten uiteindelijk mogen uitrijpen en in het perifere bloed terechtkomen en aan de andere kant zal op grond van de polymorfie van de HLA-antigenen bepaald worden welke (virale of bacteriële) peptiden wel of niet kunnen binden aan onze eigen HLA-moleculen.

De associatie die gevonden wordt tussen bepaalde HLA-antigenen en infecties of autoimmuunziekten is hiervan het gevolg. In de regel zullen deze associaties niet absoluut zijn. Niettemin kan een HLA-typering bij sommige ziekten zeker bijdragen tot de uiteindelijke diagnose, waarbij men ervan uit moet gaan dat de specificiteit en sensitiviteit van een HLA-typering voor de diagnostiek beperkt is. Wel kan de aan- of afwezigheid van een HLA-antigeen geassocieerd zijn met een andere prognose wat betreft het ziekteverloop b.v. HLA-B27 bij uveitis. Associaties tussen HLA en ziekten worden zowel gevonden voor de HLA-klasse I als voor de HLA-klasse II antigenen b.v. HLA-B27 bij spondylitis ankylopoetica (m.Bechterew) en uveitis en HLA-DR2 bij narcolepsie.

Gül benadrukte de mogelijke rol van bescheiden risicoalleles die een belangrijke rol kunnen hebben bij ziekten met hoge frequenties in een bevolkingsgroep. Hij beklemtoonde ook de mogelijke rol van de epistasie interactie tussen niet hla-plaatsen met de plaats hla-B.

In het geval van epistasie wordt het fenotype van een bepaald gen niet tot uiting gebracht omdat het overstemd wordt door het fenotype van een ander gen. Het gen dat niet tot uiting komt, is de hypostatische factor (vergelijkbaar met een recessief allel); het gen dat wel tot uiting komt, is de epistatische factor (vergelijkbaar met een dominant allel).

Men spreekt hier echter van epi- en hypostatisch en NIET van dominant en recessief, omdat het in het eerste geval gaat over twee totaal verschillende genen, terwijl het in het tweede geval gaat over twee vormen (allelen) van eenzelfde gen. Bij een bevruchting verbindt elk chromosoom van de vrouw zich met een chromosoom van det man. Op ieder van deze chromosomen zit een aantal genen. De twee chromosomen die een paar vormen hebben de genen op dezelfde plaats (locus) zitten. Op zo een plaats (locus) zit een eigenschap (allel), bijvoorbeeld een allel dat een bepaalde genetische ziekte veroorzaakt.

Momenteel zijn in deze context in onderzoek: de associatie van de zgn. “killer cell immunoglobuline- like receptor (KIR)” gen polymorfisme en de receptoren van HLA-B51 en nieuwe onderzoeksmethoden als SEREX (serological screening of recombinant expression cDNA library) om kandidaat genen op te sporen.

Wallace van het UKbecommentarieerde de genen in “linkage disequilibrium” met HLA-B51.

Ouders die een mutatie dragen, geven deze met een kans van 50% door aan elk van hun kinderen. Daarbij wordt echter zelden het volledige chromosoom doorgegeven. Homologe chromosomen wisselen fragmenten tijdens de meiose (een vorm van celdeling die plaats vindt bij de productie van geslachtscellen) in een proces dat crossing-over of recombinatie heet. SNPs die zeer dicht bij de mutatie gelegen zijn, zullen zelden door recombinatie gescheiden worden van de mutatie. Zelfs na meerdere generaties zullen ze nog steeds tezamen met de mutatie overerven. Dit fenomeen noemen genetici ‘linkage disequilibrium’.

Hij benadrukte de rol van het polymorfisme van TNF, MIC en van TAP (TNFB*2, TNFb*1, MICA009/A6 allele, TAP2*0101) in de ziektepathogenese en hun rol als gevoeligheidsallel. Hij besloot dat de sterkste associatie met HLA-B51 was.

Weinberger van Israël exploreerde het diermodel dat de mechanismen van activering van T-cellen door HLA-B51 onderzocht, HLA-B51 verwante peptides onderzochten of peptides die hiermee een kruisreactie kunnen vertonen. Hij toonde aan dat het serum van sommige patiënten antilichamen tegen a-tropomyosine (TPM) vertoonden en ratten die met deze 35-45 kD proteïne werden ingeënt ontwikkelden artritis, uveïtis en huidontsteking.

Elk actinemolecuul is opgebouwd uit drie verschillende eiwitten: actine, tropomyosine en troponine. Actine is een eiwit dat onderdeel is van het cytoskelet in levende cellen. Het cytoskelet bestaat uit verschillende soorten polymeren van eiwitten in cellen, die samen zorgen voor stevigheid, vorm en beweeglijkheid. Ze geven de cel vorm en maken het mogelijk dat de cel zich kan bewegen. In spiercellen zorgen ze samen met myosine voor samentrekking, waardoor spieren kracht uit kunnen oefenen.

Hij stelde voor dat TPM ontsteking bij ratten of door "moleculaire mimicry" met hla-B51 of door presentatie door B51 aan T-cel receptoren veroorzaakte. Hij besloot dat het moet nog worden verklaard hoe deze fenomenen met bijzondere genen worden geassocieerd.

Een Japanse groep toonde aan dat de opeenvolging van nucleotiden van HLA-B510101 volledig identiek was bij Italiaanse, Jordaanse, Turkse en Japanse patiënten en dat HLA-B510101 een gemeenschappelijke voorouderlijke oorsprong heeft.

Een DNA-molecuul is samengesteld uit een groot aantal kleinere moleculen. Deze onderdelen noemt men de nucleotiden.

Er zijn zeven nucleotide-polymorfismen binnen alle etnische groepen wat vijf verschillende haplotypen toelaat. Erfelijk materiaal dat afkomstig is van vader of moeder noemt een haplotype.

Twee studies onderzochten het genpolymorfisme van mannose bindend lectine, d.i. één van de collectines, een verzameling oplosbare collageentype eiwitten met afweerfunctie. Mannose-bindend eiwit/lectine (MBP/MBL), wordt als acuut fase eiwit geproduceerd door de lever. Het is een complement activerend eiwit.

De eerste studie vond een bescheiden associatie van de ziekte met het HYPA haplotype. Dit haplotype is gekenmerkt door een hyperproductie van MBP. De haplotypen van het MBL2 gen beïnvloeden de therapeutisch reactie bij de ziekte van Behçet. Het HYPA haplotype draagt bij tot het ontstaan van de ziekte, terwijl het LYPA haplotype, gekenmerkt door lage productie van MBP, negatief geassocieerd is met de ziekte. Patiënten met veel symptomen en een vroeg begin van de ziekte hebben een hogere HYPA haplotype frequentie. BD patiënten vertonen een slechtere respons tot therapie bij hogere HYPA frequentie. Het lijkt dat HYPA het risico op de aandoening doet toenemen en dat de MBL2 HYPA haplotype een rol speelt in de ernst van de ziekte en de gevoeligheid doet toenemen.

De tweede studie vond een mutant type codon 54. Een codon is een combinatie van drie basen. Er zijn 64 verschillende codons (tripletten), die coderen voor 20 verschillende aminozuren; voor veel van de aminozuren zijn dus meerdere verschillende codons. De plaats (lokatie, plek) van een mutatie wordt genummerd, het nummer van het codon. Er bestaan drie soorten mutaties: puntmutaties, maar ook inserties en deleties. Bij inserties worden er op een bepaald codon aminozuren toegevoegd. Bij deleties verdwijnt er een aminozuur (computer: druk op delete). Puntmutaties zijn in computertaal mutaties in de type-over modus. Codon 54 heeft te maken met de synthese van de aminozuren glycine en asparaginezuur. De kleinste eenheden van eiwitten zijn aminozuren. Glycine wordt beschouwd als het eenvoudigste aminozuur met diverse eigenschappen die nog onderzocht worden. Dit aminozuur speelt een rol bij de productie van hormonen en helpt bij de opbouw van een sterk immuunsysteem. Glycine maakt energie in het lichaam vrij voor de opbouw van lichaamscellen. Asparaginezuur is van vitaal belang voor het uithoudingsvermogen, de hersenactiviteit en het welzijn van het zenuwstelsel. Het heeft een sleutelrol in de stofwisseling en zorgt voor de vorming van andere aminozuren. Codon 54 staat ook in verband met de productie van mannose bindend eiwit.

Een Turkse studie beweerde dat de patiënten met BD een hogere frequentie van het ongeldige fenotype GSTM1 van het gen voor glutathion S-transferase enzymen hadden. Dit is een enzym betrokken bij het ontgiften en het activeren van diverse chemische producten.

Een studie die genen die coderen voor cytokinen bestudeerde vond verschillen in IL-1RA mspal 11100, TGF-ß, IL-2 and IL-6 genotypes tussen patiënten en controlegroep. Cytokinen zijn kleine eiwitten die geproduceerd kunnen worden door vele verschillende celtypen betrokken bij ontsteking. Het cytokinenetwerk bestaat uit pro-inflammatoire cytokinen, die ontsteking bevorderen, en anti-inflammatoire cytokinen, die ontsteking remmen (deels door remming van de productie van pro-inflammatoire cytokinen).

De belangrijkste producenten van cytokinen zijn monocyten en macrofagen, maar ook andere cellen kunnen cytokinen synthetiseren. Eén van de normale functies van cytokinen is het coördineren van de processen in gelokaliseerde ontstekingsreacties.

De pro-inflammatoire cytokinen, zoals tumornecrosisfactor-a (TNF) en interleukine-1 (IL-1), hebben een ontstekingsbevorderende werking. Anti-inflammatoire cytokinen, zoals IL-10, remmen niet alleen direct ontstekingsreacties, maar kunnen bovendien de productie van pro-inflammatoire cytokinen reduceren.

Interleukine-1 (IL-1) speelt als signaalstof (cytokine) een belangrijke rol bij de communicatie tussen cellen en het in gang zetten van een afweerreactie. Het wordt o.a. geproduceerd door macrofagen en activeert lymfocyten tot productie van allerlei andere cytokines, bijvoorbeeld TNF-a. Deze cytokines activeren op hun beurt weer andere onderdelen van het afweersysteem. Zo zorgt IL-1 indirect bijvoorbeeld voor koorts. Deze stijging van de lichaamstemperatuur is nuttig omdat het de groei van bacteriën en virussen remt en tegelijkertijd de activiteit van het afweersysteem doet toenemen. Een teveel aan IL-1 heeft echter weer een negatief effect. De witte bloedcellen blijven voortdurend actief en beschadigen weefsel. De werking van IL-1 wordt geblokkeerd door een eiwit dat interleukine-1receptor antagonist (IL-1Ra) genoemd wordt. Onder normale omstandigheden wordt de werking van het IL-1 in het lichaam geremd door de van nature aanwezige interleukine-1 receptor antagonist. Bij Behçetpatiënten is de hoeveelheid natuurlijke IL-1Ra mspal 111 00 niet voldoende om de schadelijke werking van IL-1 tegen te gaan. Het natuurlijk evenwicht is verstoord en de ontsteking blijft bestaan.

TGF-beta receptor 2 TGF beta medieert verscheidene cel tot cel interacties. In gezonde toestand zorgen bepaalde genen ervoor dat cellen met een overijverige werking vernietigd worden. Ze geven de opdracht aan een bepaalde stof (TGF-beta) om er voor te zorgen dat bepaalde eiwitten deze cellen afbreken.

Interleukine 2 (IL-2) is een eiwit dat wordt gemaakt door witte bloedcellen, CD4+- cellen (soms ook T4-cellen) genoemd. Als ziektekiemen het lichaam aanvallen, maken de CD4+-cellen meer IL-2, waardoor het lichaam meer CD4+-cellen maakt om de ziektekiemen te bestrijden. Hetzelfde kan gebeuren door autoimmune processen. Interleukine 6 (IL-6) is een pro-inflammatoir cytokine.

Een andere studie kon het verband niet aantonen tussen de genetische gevoeligheid tot het produceren van TNF-a, IL-6, TGF-ß1, Interferon-y and IL-10 en de ernst van de ziekte van Behçet.

In een Koreaanse studie werd HLA-G polymorfisme aangetoond. Dit is een gen dat beschermd tegen weefselaanval door killercellen of T-cel geïnduceerde cytolyse (cel barst uit elkaar). DE 3741*+14bp en 1597*delC bevattend haplotype was meer dan tweevoudig toegenomen bij Behçetpatiënten. De functionele betekenis van deze bevinding is echter niet gekend.

De laatste drie studies bestudeerden Fc?RIIa, IIIa en IIIb receptoren, endotheliale stikstof-monoxide vorming en “heat shock protein” (HSP) 60/65 gen polymorfisme.

Stikstofmonoxide is chemisch een radicaal (sterk reactieve stof) dat vooral geproduceerd wordt door stikstof-monoxide synthase (Nitric Oxide Synthase = NOS). Twee vormen van deze NOS enzymen produceren voortdurend kleine hoeveelheden NO die een belangrijke rol spelen bij de zenuwfunctie (neuronaal NOS = nNOS) of het openhouden van bloedvaatjes (endotheliaal NOS = eNOS). Heat shock proteïnes zijn een bijzondere klasse eiwitjes die moeten beschermen tegen hitte, of juist kou, of tegen giftige stoffen. De belangrijkste functie van deze eiwitjes is dat ze andere eiwitten in de cel beschermen. Daarom heten ze ook wel chaperones. De eerste studie vond een relatie met Fc?RIIIa polymorfisme en artritis en Fc?RIIIb polymorfisme en vasculaire betrokkenheid. De tweede studie stelde dat het Glu298Asp polymorfisme van het eNOS gen een waarschijnlijk Behçet-gen voor Turkse patiënten was. De derde studie toonde een zeer zwakke associatie tussen het GAT/GAA heterozygote enkelvoudig nucleotide polymorfisme van het HSP 60/65 gen en vasculaire betrokkenheid.

Terug naar Artikels
CIB zijn ernstige aandoeningen. Het stellen van de diagnose is een zaak van de huisarts of de specialist.
Voor medisch advies, raadpleeg uw arts.